●首次會議
●查閱相關文件，熟悉企業(yè)情況
·企業(yè)基本情況：規(guī)模、生產(chǎn)劑型及品種情況
·質量體系情況：組織機構、人員配備、職責等
·品種共線情況
·公用系統(tǒng)的設置
·物料及產(chǎn)品放行程序
·偏差處理、變更控制等
●要求提供的材料
·產(chǎn)品年度質量回顧清單
·趨勢分析清單（產(chǎn)品、原輔料、制水、環(huán)境檢測、關鍵工藝參數(shù)等）
·變更清單
·偏差調查清單（沒有偏差的企業(yè)會被質疑質量管理體系的有效性）
·共線產(chǎn)品清單（關注清潔驗證）
·上次認證缺陷項目整改報告等
·用戶投訴及產(chǎn)品召回情況
·年度確認與驗證清單（關鍵設備、產(chǎn)品工藝驗證、清潔驗證）
●進行現(xiàn)場檢查
檢查組根據(jù)產(chǎn)品的風險情況制定檢查清單，分配檢查時間，以清單中的內容作為檢查的重點（如發(fā)現(xiàn)問題會切換檢查重點）
·如制水系統(tǒng)：如檢查液體制劑（注射液、口服液等），則制水是重點檢查的內容，如為固體制劑則不作為關鍵項目進行檢查
· 非最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關注環(huán)境監(jiān)控、無菌更衣、除菌過濾、無菌分裝、培養(yǎng)基模擬灌最終滅菌的無菌產(chǎn)品最為關注滅菌工藝及設備、滅菌前后產(chǎn)品的隔離等
·固體制劑主要關注交叉污染和混淆、差錯等
8、基于質量風險管理的檢查
主要目標 次要目標
高風險 中低風險
嚴重缺陷 主要缺陷
主要缺陷 一般缺陷
例：主要缺陷 例：一般缺陷
注射用水微生物監(jiān)測 注射用水微生物監(jiān)測一次結
結果反復不合格 果不合格且未進行有效調查，
但其后的監(jiān)測結果一直合格
例：嚴重缺陷 例：主要缺陷
未進行有效調查對以 趨勢分析顯示注射用水微生物監(jiān)測
此注射用水為原材料 結果反復不合格，經(jīng)檢查員調查顯
的產(chǎn)品進行了放行 示存在管道死角問題
關鍵缺陷 一般缺陷
偽造批記錄 例：在注射用水微生物監(jiān)測取樣記
偽造注射用水監(jiān)測結 錄中有一次涂改或抄寫、謄寫的情況
果，如：注射用水的 主要缺陷
趨勢分析 企業(yè)經(jīng)常出現(xiàn)類似的抄寫、謄寫情況，
無相關的SOP，內審未指出該類問題，
且最終QA接受此類行為
9、現(xiàn)場檢查應注意的方面：
·崗位人員操作與工藝規(guī)程及SOP的符合性
·現(xiàn)場工藝參數(shù)與工藝規(guī)程規(guī)定的符合性
·生產(chǎn)環(huán)境（壓差、溫濕度等）與規(guī)定的符合性
·產(chǎn)品、物料、設備等標識是否清晰正確
·QA確認是否進行并記錄
·記錄填寫是否及時
·所用設備、衡器、量具等是否在其允許使用范圍內
·崗位人員掌握相關知識的熟練程度等
10、評價企業(yè)質量體系的有效性
檢查員會從以下方面入手開展檢查
·趨勢分析
·變更控制
·偏差調查
·驗證和確認
趨勢分析
對工藝參數(shù)、分析結果等的匯總分析：年度產(chǎn)品回顧分析；環(huán)境、水監(jiān)測結果；原輔料的質量趨勢；關鍵工藝參數(shù)匯總
警戒限、糾偏限
根據(jù)趨勢分析的結果，制定關鍵參數(shù)的警戒限、糾偏限
存在問題
·關鍵參數(shù)未制定警戒限和糾偏限
·制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值不合理
·制定的警戒限和糾偏限的數(shù)值缺乏數(shù)據(jù)支持
●趨勢分析中的限度
趨勢分析與GMP的關聯(lián)
只有法定標準，未制定警戒限和糾偏限的企業(yè)，產(chǎn)品質量靠檢驗，不注重預防，可能會生產(chǎn)出有問題嫌疑的產(chǎn)品，會引起檢查員的警覺
●變更控制
在檢查變更處理時關注的方面
·對變更影響的評估（驗證、穩(wěn)定性）
·評估變更可能產(chǎn)生的風險
·降低風險所采取的措施
·負責審批（QA）
·變更執(zhí)行日期以及變更批準日期
·變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調查、CAPA）
·向藥監(jiān)部門遞交的補充申請
●偏差管理
·偏差：未能達到某一關鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更
·任何背離既定程序的偏差都應進行記錄并作出解釋
·應有正式的偏差報告、調查和批準程序
·偏差與變更一樣可能給制品帶來風險。同理應對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風險
檢查員對關鍵偏差的檢查
·方法：先看企業(yè)的程序規(guī)定
要求提供偏差的清單，然后從中抽取關鍵偏差來進行深入檢查
·關鍵偏差應當被調查和解決，并且調查的過程和結論應以文件的形式記錄下來
·關注偏差調查的有效性和合理性
·關鍵偏差的調查還應當擴大調查批次的范圍，對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關批次進行調查
一個沒有偏差的企業(yè)是一個很要命的企業(yè)，每個小偏差的解決能避免大的偏差發(fā)生
●驗證和確認
關于驗證和確認系統(tǒng)（VMP）
查驗證總計劃，是否有人負責追蹤計劃的實施情況
從中抽取關鍵的驗證進行檢查
·對于一個驗證，格式并不重要，關鍵是驗證的內容
方法：以檢查設備確認為例
·從VMP中選取設備來進行具體的檢查
·從現(xiàn)場檢查過程中找出關鍵的設備來調取
重點檢查生產(chǎn)工藝驗證
·檢查一個品種的工藝驗證，把它的驗證歷史查清楚很有必要
重點檢查清潔驗證
·固體制劑和原料藥更關注清潔驗證（生產(chǎn)開始階段交叉污染的可能性大）
·無菌制劑更關注兩個品種切換時，管路中的殘留液體如何處理
·品種信息、規(guī)格、批量
·共線情況：是否是不同用途的品種（很危險）
·接觸產(chǎn)品的設備和接觸面積
·接受標準：限度
·最壞情況：生產(chǎn)的條件、清洗時間（從生產(chǎn)結束到清洗開始允許的最長間隔時間是否經(jīng)過驗證）等
·分析方法：限度、靈敏度
如檢驗的結果一直不長菌，則要查培養(yǎng)基的靈敏度
●質疑“完美”結果
取樣位置
·塵埃粒子計數(shù)，取樣管的長度（﹥2m結果會受影響）
·布點及設置沉降菌、浮游菌取樣點的原理
質量體系評價
●小組匯總
小組討論、匯總缺陷項目，撰寫檢查報告，明確檢查結論（通過、不通過）
匯集發(fā)現(xiàn)的問題
將缺陷進行分級：嚴重、主要、一般
11、缺陷情況
·在檢查過程中發(fā)現(xiàn)所有的缺陷（偏差或不足）應進行記錄并分類
·這些缺陷經(jīng)確認后寫入檢查報告中
·缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”，其評定應遵循以下原則：（1）所評定的風險與缺陷的性質和出現(xiàn)次數(shù)有關
（2）所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關
·屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：
（1） 對使用者造成危害或存在健康風險
（2） 與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產(chǎn)品不合格
（3） 文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實
（4） 存在多項主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運行
·屬于下列情形之一的為主要缺陷：
（1） 與藥品GMP要求有較大偏離
（2） 不能按要求放行產(chǎn)品，或質量受權人不能履行其放行職責
（3） 存在多項一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質量管理體系中某一系統(tǒng)不完善
·不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷
12、產(chǎn)品分類
企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風險分為：高風險產(chǎn)品、一般風險產(chǎn)品
●高風險產(chǎn)品
（1）治療窗窄的藥品
（2）高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產(chǎn)品，如青霉素類、細胞毒性產(chǎn)品、性激素類）
（3）無菌藥品
（4）生物制品
（5）血液制品
（6）生產(chǎn)工藝復雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質量標準的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長效或緩釋產(chǎn)品）
●一般風險產(chǎn)品 指高風險產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品
當產(chǎn)品為一般風險產(chǎn)品時，“評定程序”附件1中所述的缺陷一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛(wèi)生情形
13、檢查結果的判定
GMP檢查結果分為“符合”和“不符合”。檢查結果判定與相關風險有關，風險評估應綜合考慮缺陷的性質、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別
屬于下列情形之一的可判定檢查結果為“符合”：
（1） 只有一般缺陷
（2） 有主要缺陷，但整改情況或計劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對缺陷進行改正。必要時可根據(jù)情況對企業(yè)的整改進行現(xiàn)場復核
屬于下列情形之一的可判定檢查結果為“不符合”：
（1） 有嚴重缺陷
（2） 有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行有效控制
（3） 重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當?shù)念A防措施防止此類缺陷再次發(fā)生
14、召開末次會議
·簡短的陳述
·發(fā)現(xiàn)問題的反饋
·不同意見討論
·發(fā)現(xiàn)問題雙方簽字確認
15、認證檢查結束